Vaccinia virus

Vaccinia virus
Vědecká klasifikace
Doména	Varidnaviria;
Kmen	Nucleocytoviricota;
Třída	Pokkesviricetes;
Řád	Chitovirales;
Čeleď	Poxviridae;
Rod	Orthopoxvirus;
Druh	Vaccinia virus
Binomické jméno
	Vaccinia virus
	Některá data mohou pocházet z datové položky.

Vaccinia virus (virus vakcinie, VACV nebo VC) je virus patřící do čeledi Poxviridae^[1]. V současnosti se využívá především jako vakcína proti onemocnění pravými neštovicemi.

Historie

Původně se vakcinace proti pravým neštovicím prováděla primitivním procesem zvaným variolace, kdy byl pacientovi podán virus variola (původce onemocnění) přímo z vředů infikované osoby pomocí insuflace nebo skarifikace. Výsledkem byly velice těžké průběhy onemocnění s vysokou úmrtností. V roku 1798 použil anglický lékař Edward Jenner k vakcinaci proti pravým neštovicím příbuzný virus kravských neštovic, což byl mnohem bezpečnější zákrok a tento způsob vakcinace se stal velice populární.^[2] Po určité době se však zjistilo, že virus užívaný ve vakcínách není, nebo už dlouho nebyl, totožný s virem kravských neštovic a dostal tak jméno "vaccinia" neboli virus vakcinie.^[3]

Původ viru

Virus vakcinie je původem blízký viru kravských neštovic, v minulosti se také dost často zaměňovaly.^[4] Přesný původ viru však není znám.^[5] Nejčastější představa o jeho původu je ta, že sdílí společného předka s virem kravských neštovic, virem variola a jinými viry z čeledi Poxviridae. Existují také spekulace o možném vzniku z viru koňských neštovic (až 99% podobnost).^[6]

Charakteristika

Virus patří mezi obalené DNA-viry. DNA se skládá ze dvou lineárních řetězců, přibližně 190 kbp dlouhých, a obsahuje asi 250 genů. Virion má rozměry 360 × 270 × 250 nm, tudíž se VACV řadí mezi velké viry.^[7] Množí se, na rozdíl od většiny DNA-virů, v cytoplasmě buňky, ne v jádře.^[8] Komplexní genom je dostatečně veliký nato, aby se do viru mohly vkládat cizí geny, což z něj dělá ideální rekombinační vektor.^[2]

Životní cyklus

Během svého životního cyklu produkuje VACV čtyři infekční formy, lišící se od sebe vnější membránou.^[9]

Nejčastější formou je intracelulární zralý virion (anglicky intracelular mature virion, IMV) s jedinou lipoproteinovou vrstvou, který vzniká v cytoplazmě z neinfekčních prekurzorů a nezralé virové částice (immature virus, IV) a je odpovědný za přenos viru mezi hostiteli. IMV částice jsou pomocí mikrotubulů přenášeny k endozomům nebo k trans-Golgiho aparátu, kde se obalují dalšími dvěma vrstvami fosfolipidové membrány.^[9]

Takhle vznikají intracelulární obalené viriony (intracelular enveloped virion, IEV). IEV částice se pak opět pomocí mikrotubulů pohybují k buněčnému povrchu, kde jejich vnější dvojitá membrána fúzuje s buněčnou plazmatickou membránou a částice se vystavují na povrch buňky. Pokud částice zůstává na povrchu, nazývá se buněčný obalený virion (cell enveloped virion, CEV), anebo pokud je vypuzena pryč z buňky, tak se nazývá extracelulární obalený virion (extracelular enveloped virion, EEV). CEV částice jsou důležité v mezibuněčném šíření viru, kdežto částice EEV mají roli v šíření na větší vzdálenosti.^[9]

Využití jako vakcína

Jelikož orthopoxviry mají vysoce konzervovanou morfologii strukturních proteinů, aktivují v hostiteli podobné antigeny. Proto je virus vakcinie využíván hlavně jako vakcína proti příbuznému viru variola, původci pravých neštovic. V 60. až 70. letech, kdy probíhala celosvětová vakcinační kampaň proti neštovicím, propagovaná Světovou zdravotnickou organizací (WHO), pomohl tento virus k masívnímu vymýcení neštovic z populace. Po tomhle úspěchu zaznamenal vývoj vakcín na bázi VACV dramatický vývoj, který pokračuje neustále dodnes.^[2]

Vakcíny 1. generace^[2]

Vakcíny 1. generace se zrodili na počátku 60. let. Většina z nich byla vyráběna ve Spojených státech kultivací na zvířecí kůži (používala se kůže telat, ovcí nebo zajíců). Mezi představitelé této generace patří:

kmen NYCBH (New York City Board of Health): k vakcinaci v USA nebo v západní Africe

kmen Dryvax: vakcinace jen v některých amerických státech, vyráběn na kůži telat infikovaných kmenem NYCBH

kmen EM-63: vyráběn v Sovětském svazu, sloužil k vakcinaci i v jiných zemí např. v Indii
kmen Lister/Elstree: vyráběn britskou společností Lister Institute, na začátku 70. let byl nejrozšířenější vakcínou
jiné kmeny: Paris, Bern, Copenhagen Tian Tian (Čína), Dairen (Japonsko)

Vakcíny 2. generace^[2]

Využívaní zvířat pro produkci vakcín nevyvolávalo dobré ohlasy ve veřejnosti a časem se vyskytly také i některé výrobní potíže s kontrolou mikrobiální asepticity. Proto se spustil vývoj "vakcín 2. generace". Zde se pro výrobní účely využívali kultury tkáňových buněk nebo embryované kuřecí vajíčka (v Japonsku se užívali jejich fibroblasty).

ACAM2000: odvozen z kmene Dryvax, od roku 2007 licencovaná vakcína ve Spojených státech

Vakcíny 3. generace^[2]

Vakcíny 1. a 2. generace se ukázaly jako dostatečné prevence proti onemocnění pravých neštovic. Nicméně pořád existuje skupina lidí s kontraindikacemi, který vylučují očkování těmito typy vakcín. Proto se výzkum zaměřuje na vývoj třetí generace VACV vakcín, které by měly být bezpečnější a přitom imunogenní. Zde se už uplatňuje pozměňování divokých kmenů viru za účelem vytvoření virové částice, která se v buňkách nereplikuje nebo je značně oslabená.

Jednou z nejběžnějších metod takovéhoto pozměnění viru je vícenásobné pasážování v tkáňových kulturách z různých hostitelů. To má za následek i změnu některých vlastností viru např. genomová kompozice nebo širší hostitelská specifita.

LC16m8 (Lister clone 16m8)
Modified Vaccinia Ankara (MVA)
kmen Dairen I (DIs)

Vakcíny 4. generace^[2]

Čtvrtá generace vakcín je vyráběna už pokročilejšími technikami genetického inženýrství. Virus je oslabován takovými metodami jako jsou např. delece, inzerce (např. genů pro aktivaci IL-2 nebo INF-γ) nebo interrupce virových genů souvisejících s utlumováním imunitní odpovědí hostitele.

kmen NYVAC: odvozen z kmene Copenhagen, delece 18 ORF (open reading frame) míst
jiné příklady delece genů VACV: gen B8R (neschopnost blokace aktivity hostitelských cytokinů), B13R a B22R (oslabená replikace a patogenita), C12L (neschopnost tvořit interleukin-18 vážící protein), fragmenty s geny M1L, M2L, K1L a K2L (mutace vede k širšímu rozmezí hostitelů viru) ai.

Vedlejší účinky

U zdravých jedinců se v souvislosti s vakcinací častokrát nevyskytují žádné vedlejší účinky nebo jiné zdravotní potíže, a pokud ano, tak mají jen mírný průběh (vyrážky nebo horečka). Jisté závažnější komplikace (např. kožní léze, svědění, ekzémy, atopická dermatitida, edémy, vředy, nekrózy kůže, panikulitida, nebo post-vakcinační encefalitida)^[10] se vyskytovaly s použitím vakcín 1. a 2. generace nebo se vyskytují u imunodeficientních pacientů.

Další využití

Kromě vakcín může mít virus vakcinie i jiná využití. Používá se také jako vektor ve genových terapií nebo v genetickém inženýrství při vývoji rekombinantních vakcín, do kterého se vkládají geny určené pro expresi v hostiteli. Díky schopnosti indukovat silnou imunitní odpověď na antigeny spojené s tvorbou tumorů se VACV užívá i v imunoterapii jako onkolytický virus při léčbě rakoviny.^[11]

Rezistence k hostiteli

Virus vakcinie vykazuje rezistenci hlavně k interferonům hostitele, a to díky proteinům kódovaných přímo v jeho genomu. Jsou to proteiny:

K3L – je homologický s eukaryotickým iniciačním faktorem 2α (eIF-2α) a inhibuje PKR, aktivátor interferonů.^[12]
E3L – také inhibuje PKR, může se vázat i na RNA.^[12]
B18R – slouží přímo jako inhibitor interferonů.^[13]

Odkazy

Reference

↑ Sherris medical microbiology : an introduction to infectious diseases. 4. vyd. New York: McGraw-Hill, 2004. xiii, 979 pages s. Dostupné online. ISBN 0-8385-8529-9, ISBN 978-0-8385-8529-0. OCLC 52358530
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g JACOBS, Bertram L.; LANGLAND, Jeffrey O.; KIBLER, Karen V. Vaccinia virus vaccines: Past, present and future. Antiviral Research. 2009-10, roč. 84, čís. 1, s. 1–13. Dostupné online [cit. 2021-05-24]. DOI 10.1016/j.antiviral.2009.06.006. PMID 19563829. (anglicky)
↑ TUCKER, Jonathan B. Scourge: The Once and Future Threat of Smallpox. New York: Grove/Atlantic Inc., 2001. Dostupné online.
↑ HUYGELEN, C. [Jenner's cowpox vaccine in light of current vaccinology]. Verhandelingen - Koninklijke Academie Voor Geneeskunde Van Belgie. 1996, roč. 58, čís. 5, s. 479–536; discussion 537–538. PMID: 9027132. ISSN 0302-6469. PMID 9027132.
↑ Vaccines. 3. vyd. Philadelphia: W.B. Saunders Co, 1988. xix, 1230 pages s. Dostupné online. ISBN 0-7216-7443-7, ISBN 978-0-7216-7443-8. OCLC 40075804
↑ SCHRICK, Livia; TAUSCH, Simon H.; DABROWSKI, P. Wojciech. An Early American Smallpox Vaccine Based on Horsepox. New England Journal of Medicine. 2017-10-12, roč. 377, čís. 15, s. 1491–1492. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJMc1707600. (anglicky)
↑ JOHNSON, Luke; GUPTA, Amit K.; GHAFOOR, Azam. Characterization of vaccinia virus particles using microscale silicon cantilever resonators and atomic force microscopy. Sensors and Actuators B: Chemical. 2006-05, roč. 115, čís. 1, s. 189–197. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. DOI 10.1016/j.snb.2005.08.047. (anglicky)
↑ TOLONEN, Nina; DOGLIO, Laura; SCHLEICH, Sibylle. Vaccinia Virus DNA Replication Occurs in Endoplasmic Reticulum-enclosed Cytoplasmic Mini-Nuclei. Molecular Biology of the Cell. 2001-07, roč. 12, čís. 7, s. 2031–2046. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. ISSN 1059-1524. DOI 10.1091/mbc.12.7.2031. PMID 11452001. (anglicky)
↑ ^a ^b ^c SMITH, Geoffrey L. The Formation and Function of Extracellular Enveloped Vaccinia Virus. Journal of General Virology. 2002, roč. 83, s. 2915–2931.
↑ JAMES, William D. Andrews' diseases of the skin : clinical dermatology.. 10th ed.. vyd. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006. 961 s. Dostupné online. ISBN 0-7216-2921-0, ISBN 978-0-7216-2921-6. OCLC 62736861
↑ VERARDI, Paulo H.; TITONG, Allison; HAGEN, Caitlin J. A vaccinia virus renaissance: New vaccine and immunotherapeutic uses after smallpox eradication. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2012-07, roč. 8, čís. 7, s. 961–970. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. ISSN 2164-5515. DOI 10.4161/hv.21080. PMID 22777090. (anglicky)
↑ ^a ^b DAVIES, M V; CHANG, H W; JACOBS, B L. The E3L and K3L vaccinia virus gene products stimulate translation through inhibition of the double-stranded RNA-dependent protein kinase by different mechanisms.. Journal of Virology. 1993, roč. 67, čís. 3, s. 1688–1692. ISSN 0022-538X. DOI 10.1128/JVI.67.3.1688-1692.1993. (anglicky)
↑ WARREN, Luigi; MANOS, Philip D.; AHFELDT, Tim. Highly Efficient Reprogramming to Pluripotency and Directed Differentiation of Human Cells with Synthetic Modified mRNA. Cell Stem Cell. 2010-11, roč. 7, čís. 5, s. 618–630. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. DOI 10.1016/j.stem.2010.08.012. PMID 20888316. (anglicky)

Externí odkazy

Obrázky, zvuky či videa k tématu Vaccinia virus na Wikimedia Commons

[1] Sherris medical microbiology : an introduction to infectious diseases. 4. vyd. New York: McGraw-Hill, 2004. xiii, 979 pages s. Dostupné online. ISBN 0-8385-8529-9, ISBN 978-0-8385-8529-0. OCLC 52358530

[:3-2] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g JACOBS, Bertram L.; LANGLAND, Jeffrey O.; KIBLER, Karen V. Vaccinia virus vaccines: Past, present and future. Antiviral Research. 2009-10, roč. 84, čís. 1, s. 1–13. Dostupné online [cit. 2021-05-24]. DOI 10.1016/j.antiviral.2009.06.006. PMID 19563829. (anglicky)

[3] TUCKER, Jonathan B. Scourge: The Once and Future Threat of Smallpox. New York: Grove/Atlantic Inc., 2001. Dostupné online.

[4] HUYGELEN, C. [Jenner's cowpox vaccine in light of current vaccinology]. Verhandelingen - Koninklijke Academie Voor Geneeskunde Van Belgie. 1996, roč. 58, čís. 5, s. 479–536; discussion 537–538. PMID: 9027132. ISSN 0302-6469. PMID 9027132.

[5] Vaccines. 3. vyd. Philadelphia: W.B. Saunders Co, 1988. xix, 1230 pages s. Dostupné online. ISBN 0-7216-7443-7, ISBN 978-0-7216-7443-8. OCLC 40075804

[6] SCHRICK, Livia; TAUSCH, Simon H.; DABROWSKI, P. Wojciech. An Early American Smallpox Vaccine Based on Horsepox. New England Journal of Medicine. 2017-10-12, roč. 377, čís. 15, s. 1491–1492. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJMc1707600. (anglicky)

[7] JOHNSON, Luke; GUPTA, Amit K.; GHAFOOR, Azam. Characterization of vaccinia virus particles using microscale silicon cantilever resonators and atomic force microscopy. Sensors and Actuators B: Chemical. 2006-05, roč. 115, čís. 1, s. 189–197. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. DOI 10.1016/j.snb.2005.08.047. (anglicky)

[8] TOLONEN, Nina; DOGLIO, Laura; SCHLEICH, Sibylle. Vaccinia Virus DNA Replication Occurs in Endoplasmic Reticulum-enclosed Cytoplasmic Mini-Nuclei. Molecular Biology of the Cell. 2001-07, roč. 12, čís. 7, s. 2031–2046. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. ISSN 1059-1524. DOI 10.1091/mbc.12.7.2031. PMID 11452001. (anglicky)

[:2-9] SMITH, Geoffrey L. The Formation and Function of Extracellular Enveloped Vaccinia Virus. Journal of General Virology. 2002, roč. 83, s. 2915–2931.

[10] JAMES, William D. Andrews' diseases of the skin : clinical dermatology.. 10th ed.. vyd. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006. 961 s. Dostupné online. ISBN 0-7216-2921-0, ISBN 978-0-7216-2921-6. OCLC 62736861

[:0-11] VERARDI, Paulo H.; TITONG, Allison; HAGEN, Caitlin J. A vaccinia virus renaissance: New vaccine and immunotherapeutic uses after smallpox eradication. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2012-07, roč. 8, čís. 7, s. 961–970. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. ISSN 2164-5515. DOI 10.4161/hv.21080. PMID 22777090. (anglicky)

[:1-12] DAVIES, M V; CHANG, H W; JACOBS, B L. The E3L and K3L vaccinia virus gene products stimulate translation through inhibition of the double-stranded RNA-dependent protein kinase by different mechanisms.. Journal of Virology. 1993, roč. 67, čís. 3, s. 1688–1692. ISSN 0022-538X. DOI 10.1128/JVI.67.3.1688-1692.1993. (anglicky)

[13] WARREN, Luigi; MANOS, Philip D.; AHFELDT, Tim. Highly Efficient Reprogramming to Pluripotency and Directed Differentiation of Human Cells with Synthetic Modified mRNA. Cell Stem Cell. 2010-11, roč. 7, čís. 5, s. 618–630. Dostupné online [cit. 2021-05-17]. DOI 10.1016/j.stem.2010.08.012. PMID 20888316. (anglicky)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]