Přeskočit na obsah

TLR9

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Toll-like receptor 9 (TLR9) je transmembránový protein, který je u člověka kódovaný genem TLR9.[1] Jedná se o intracelulární receptor řadící se do rodiny toll-like receptorů, které patří mezi pattern recognition receptory (PRR). TLR9 je důležitý receptor exprimovaný buňkami imunitního systému, zejména pak makrofágy, dendritickými buňkami, NK buňkami a dalšími buňkami prezentující antigen (APC).[2] TLR9 preferenčně váže CpG DNA, která je přítomna v bakteriích a DNA virech a jeho aktivace vede ke spuštění MAP kinázové aktivity, intracelulární signální dráhy NF-κB (nukleární faktor kappa B) a produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů.[3]

Struktura

[editovat | editovat zdroj]

TLR9 je kódován genem TLR9, který odpovídá lokusu 3p21.3 na lidském chromozomu. Tento gen má dva exony, z nichž druhý je hlavní kódující oblastí. Je exprimován ve dvou spojených formách, monoexonové a biexonové. Protein TLR9 obsahuje 1032 aminokyselin a je dlouhý 150 kDa. Struktura TLR9 má tři hlavní složky: repetici bohatou na leucin (LRR), transmembránovou doménu a intracelulární doménu TIR.[4] LLR se podílí na rozpoznávání molekul a TIR oblast interaguje s adaptorem a signálními molekulami. Ektodoménu TLR9 tvoří solenoid ve tvaru podkovy sestavený z 26 LRR, přičemž každý LRR obsahuje přibližně 20–25 aminokyselin.[5] Konce ektodomény TLR9 jsou zakončeny C-koncem bohatým na cystein (na konci LRR) a N-koncem (na konci TIR). Během interakce TLR9 s ligandem je ektodoména TLR9 proteolyticky štěpená, což vede k dimerizaci a aktivaci tohoto receptoru.[6]

Signalizace

[editovat | editovat zdroj]

Toll-like receptor 9 se řadí k tzv. toll-like receptorům (TLR). Rodina těchto receptorů hraje zásadní roli při rozpoznávání patogenů a aktivaci přirozené složky imunity. TLR zahrnují transmembránové proteiny exprimované na buněčném povrchu a endocytárním kompartmentu a rozpoznávají molekulární vzory asociované s patogeny (PAMP), které jsou exprimovány na infekčních agens a iniciují produkci cytokinů.[7]

TLR9 je exprimován majoritně v endoplazmatickém retikulu lidských plazmacytoidních dendritických buněk (pDC) a B lymfocytů a je stimulován nemethylovanou CpG DNA bakterií a DNA virů.[7][8] Po aktivaci se TLR9 přesune z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu a lysozomů, kde interaguje s myeloidním diferenciačním antigenem 88 (MyD88) a dalšími intracelulárními adaptéry (MAL a SCIMP). V této fázi je TLR9 štěpen, aby se tak zabránilo expresi celého proteinu na buněčném povrchu, což by mohlo vést k autoimunitě.[9] Při vazbě TLR9 na svůj ligand se MyD88 váže s intracelulárními molekulami IRK1, IRK4 a TRAF6, které jsou postupně aktivovány. TRAF6 posléze aktivuje komplex TAK1, který podléhá autofosforylaci, tím aktivuje downstream signální dráhy MAPK a NF-κB, čímž se zvyšuje exprese prozánětlivých mediátorů. Aktivace interferonového regulačního faktoru 7 (IRF7) je také zprostředkována MyD88/TRAF6, což vede k produkci interferonů I. typu (IFN typu I).[10] IFN typu I následně aktivují NK buňky, Tc lymfocyty a monocyty. V B-lymfocytech aktivace TLR9 vede k syntéze interleukinu 6 (IL-6), interleukinu 10 (IL-10) a sekreci imunoglobulinů.[7]

Role TLR9 v nádorových onemocněních

[editovat | editovat zdroj]

Změny exprese TLR9 v rámci nádorových onemocněních se velmi liší podle typu nádoru.[9] Dle recentních studií může TLR9 dokonce představovat nový marker pro mnoho typů malignit. Bylo zjištěno, že u karcinomu ledvin je exprese TLR9 snížená.[11] V tomto případě vyšší nálezy TLR9 odpovídaly lepším prognostickým výsledkům. Naopak studie ukázaly vyšší hladiny exprese TLR9 u pacientů s rakovinou prsu a rakovinou vaječníků a špatná prognóza je spojena s vyšší expresí TLR9 u karcinomu prostaty.[12][13][14] Také se ukázalo, že nemalobuněčný karcinom plic a gliom zvyšují expresi TLR9, což představuje špatnou prognózu vývoje onemocnění.[15][16]

Zda nádor indukuje modifikaci exprese TLR9, nebo exprese TLR9 urychluje nástup nádorového onemocnění, nebylo zatím zcela objasněno, nicméně je zde spojitost s proteinem p53. Poškození DNA a dráha p53 ovlivňují expresi TLR9, hypoxické prostředí nádorových buněk pak indukuje expresi TLR9 a dále zvyšuje schopnost proliferace nádorových buněk. Bylo také prokázáno, že buněčný stres souvisí s expresí TLR9.[17] Je možné, že rakovina a TLR9 mají vzájemný vztah, kde výskyt jednoho vede k upregulaci druhého. Mnoho onkovirů využívá tohoto vztahu tím, že indukuje určité vzorce exprese TLR9, aby nejprve infikovaly buňku (snižovaly regulaci) a poté spustily nástup nádorového bujení (zvyšovaly regulaci).

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ Toll and toll-like receptors : an immunologic perspective. Georgetown, Tex.: Landes Bioscience/Eureka.com 1 online resource (218 pages) s. Dostupné online. ISBN 978-0-387-27445-4, ISBN 0-387-27445-6. OCLC 262677553 
  2. ↑ JEONG, Soung Won. Toll-like receptor 9, a possible blocker of non-alcoholic steatohepatitis?. Clinical and Molecular Hepatology. 2020-04-01, roč. 26, čís. 2, s. 185–186. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 2287-2728. DOI 10.3350/cmh.2020.0046. (anglicky) 
  3. ↑ BECK, Stacy; BUHIMSCHI, Irina A.; SUMMERFIELD, Taryn L. Toll-like receptor 9, maternal cell-free DNA and myometrial cell response to CpG oligodeoxynucleotide stimulation. American Journal of Reproductive Immunology (New York, N.Y.: 1989). 2019-04, roč. 81, čís. 4, s. e13100. PMID: 30758898 PMCID: PMC6453711. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1600-0897. DOI 10.1111/aji.13100. PMID 30758898. 
  4. ↑ SONG, Ying; SHOU, Li Meng; AI, Li-Yao. Mini-Review: The Non-Immune Functions of Toll-Like Receptors. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression. 2019, roč. 29, čís. 1, s. 37–45. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1045-4403. DOI 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2018027399. (anglicky) 
  5. ↑ SINHA, Siddhartha S.; CAMERON, Jody; BROOKS, James C. Complex Negative Regulation of TLR9 by Multiple Proteolytic Cleavage Events. The Journal of Immunology. 2016-08-15, roč. 197, čís. 4, s. 1343–1352. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.1502357. PMID 27421483. (anglicky) 
  6. ↑ FUKUI, Ryutaro; YAMAMOTO, Chikako; MATSUMOTO, Fumi. Cleavage of Toll-Like Receptor 9 Ectodomain Is Required for In Vivo Responses to Single Strand DNA. Frontiers in Immunology. 2018-06-27, roč. 9, s. 1491. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.01491. PMID 29997629. 
  7. ↑ a b c BAI, Ling; CHEN, Wei; CHEN, Jingtao. Heterogeneity of Toll-like receptor 9 signaling in B cell malignancies and its potential therapeutic application. Journal of Translational Medicine. 2017-12, roč. 15, čís. 1, s. 51. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1479-5876. DOI 10.1186/s12967-017-1152-5. (anglicky) 
  8. ↑ DIAS, André Alves; SILVA, Carlos Adriano de Matos e; SILVA, Camila Oliveira da. TLR-9 Plays a Role in Mycobacterium leprae-Induced Innate Immune Activation of A549 Alveolar Epithelial Cells. Frontiers in Immunology. 2021-08-12, roč. 12, s. 657449. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2021.657449. PMID 34456901. 
  9. ↑ a b MARTÍNEZ-CAMPOS, Cecilia; BURGUETE-GARCÍA, Ana I.; MADRID-MARINA, Vicente. Role of TLR9 in Oncogenic Virus-Produced Cancer. Viral Immunology. 2017-03, roč. 30, čís. 2, s. 98–105. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 0882-8245. DOI 10.1089/vim.2016.0103. (anglicky) 
  10. ↑ GROTE, J. Proceedings: Cerebral blood flow during arterial hypoxia. Arzneimittel-Forschung. 1975-10, roč. 25, čís. 10, s. 1673–1674. PMID: 1045. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 0004-4172. PMID 1045. 
  11. ↑ HAN, Sang Jun; WILLIAMS, Ryan M.; D’AGATI, Vivette. Selective nanoparticle-mediated targeting of renal tubular Toll-like receptor 9 attenuates ischemic acute kidney injury. Kidney International. 2020-07, roč. 98, čís. 1, s. 76–87. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. DOI 10.1016/j.kint.2020.01.036. PMID 32386967. (anglicky) 
  12. ↑ ZENG, Xian-Zi; HUANG, Zhan-Sen; FANG, Hong-Peng. Coexpression of TLR9 and VEGF-C is associated with lymphatic metastasis in prostate cancer. Asian Journal of Andrology. 2022, roč. 0, čís. 0, s. 0. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1008-682X. DOI 10.4103/aja202167. (anglicky) 
  13. ↑ CHANDLER, Madison R.; KEENE, Kimberly S.; TUOMELA, Johanna M. Lower frequency of TLR9 variant associated with protection from breast cancer among African Americans. PLOS ONE. 2017-09-08, roč. 12, čís. 9, s. e0183832. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0183832. PMID 28886076. (anglicky) 
  14. ↑ CAI, Yongqing; HUANG, Jian; XING, Haiyan. Contribution of FPR and TLR9 to hypoxia-induced chemoresistance of ovarian cancer cells. OncoTargets and Therapy. 2018-12-28, roč. 12, s. 291–301. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. DOI 10.2147/OTT.S190118. PMID 30643427. (English) 
  15. ↑ GAO, Caixia; QIAO, Tiankui; YUAN, Sujuan. The Preliminary Study for Postoperative Radiotherapy Survival Associated with RUNX3 and TLR9 Expression in Lung Cancer. Cancer Management and Research. 2021-06, roč. Volume 13, s. 4497–4507. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1179-1322. DOI 10.2147/CMAR.S305452. (anglicky) 
  16. ↑ WEI, Jingjing; WU, Di; ZHAO, Songsong. Immunotherapy of Malignant Glioma by Noninvasive Administration of TLR9 Agonist CpG Nano‐Immunoadjuvant. Advanced Science. 2022-03-07, s. 2103689. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 2198-3844. DOI 10.1002/advs.202103689. (anglicky) 
  17. ↑ WANG, Shu; ZHUANG, Xibing; GAO, Caixia. Expression of p16, p53, and TLR9 in HPV-Associated Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Clinicopathological Correlations and Potential Prognostic Significance. OncoTargets and Therapy. 2021-02, roč. Volume 14, s. 867–877. Dostupné online [cit. 2022-04-28]. ISSN 1178-6930. DOI 10.2147/OTT.S293163. PMID 33574680. (anglicky) 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=TLR9&oldid=23497859“