Přeskočit na obsah

RORγ

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

RAR-příbuzný orhan receptor gamma (RORγ) je protein, který je v lidském organismu kódován genem RORC (RAR-příbuzný orphan receptor C).[1] RORγ je členem rodiny jaderných receptorů. Je exprimován především v buňkách imunitního systému (Th17 lymfocytech), a také reguluje cirkadiální rytmy. Je možné, že hraje roli v progresi některých typů rakoviny.

Genová exprese

[editovat | editovat zdroj]

Gen RORC produkuje dvě proteinové izoformy,[2] pravděpodobně za využití alternativních promotorů.[3][4]

  • RORγ (někdy také RORγ1) je produkován mRNA sestávající z exonů 1 až 11.[5]
  • RORγt (někdy také RORγ2) je produkován mRNA totožnou s mRNA kódující RORγ, s tím rozdílem, že dva exony na 5'-konci jsou nahrazeny alternativním exonem, který se nachází downstream v tomto genu. Toto má za následek odlišný, kratší N-konec u výsledného proteinu.[3]

RORγ

[editovat | editovat zdroj]

mRNA kódující první izoformu proteinu je exprimována v mnoha tkáních, včetně brzlíku, plic, jater, ledvin, svalech a v hnědé tukové tkáni.[1][6][7] Zatímco mRNA RORγ je v těchto tkáních tvořena ve velkém množství, snahy o detekci samotného RORγ proteinu nebyly úspěšné. Není proto zřejmé, jestli je tento protein skutečně exprimován.[8] Toto je konzistentní s experimentem, kde hlavní fenotypy RORγ−/− knockout myší (který neexprimoval ani jednu z izoforem proteinu) souvisely s imunitní funkcí RORγt,[9] a stejně tak knockout specifický pro RORγt izoformu vykazoval identický fenotyp jako RORγ−/− knockout.[9] Na druhé straně, cirkadiální fenotypy RORγ−/− myší v tkáních,[10] kde je RORγt exprimován minimálně, jsou argumentem pro expresi funkčního proteinu RORγ. Absence tohoto proteinu v předchozích studiích mohla být zapříčiněna velkou amplitou cirkadiálního rytmu v expresi tohoto proteinu v některých tkáních.

mRNA je exprimovaná v některých periferních tkáních, a to jak cirkadiálně (např. v ledvinách nebo játrech), tak i konzistentně (např. ve svalech).[11][12]

Na rozdíl od ostatních ROR genů, RORC není exprimován v centrální nervové soustavě.

RORγt

[editovat | editovat zdroj]

Tkáňová distribuce druhé izoformy, RORγt, se zdá být omezena na brzlík,[3] kde je exprimována pouze na nezralých CD4+/CD8+ lymfocytech a v LTi buňkách.[9][13][14] LTi buňky jsou také známy pod zkratkou ILC3 (přirozené lymfoidní buňky). RORγt je transkripčním faktorem definujícím tuto skupinu buněk.[15] V současnosti jsou vyvíjeny inhibitory pro RORγt s cílem léčby autoimunitních onemocnění jako je například revmatoidní artritida či psoriáza. [8][16]

Funkce

[editovat | editovat zdroj]

RORγ je protein, který má schopnost vázat se na DNA a slouží tak jako transkripční faktor. Zároveň je členem NR1 skupiny jaderných receptorů.[17] Ačkoliv specifická funkce tohoto jaderného receptoru není v současnosti plně popsána, určité možné role tohoto proteinu jsou naznačeny v literatuře zabývající se RORC genem u myší.

Cirkadiální rytmy

[editovat | editovat zdroj]

Izoforma RORγ se nejspíše účastní regulace cirkadiálních rytmů. Tento protein dokáže aktivovat promotor ARNTL (BMAL1) genu,[11][18] což je ústřední místo v genomu odpovědné za řízení fyziologie cirkadiálních rytmů. Rytmická exprese RORγ v některých typech tkáně (játra, ledviny) poukazuje na možnost, že tento protein ovlivňuje cirkadiální expresi řady genů, které jsou řízeny časem, jako je například regulátor buněčného cyklu p21.[19]

U RORγt izoformy byla také zjištěna možná souvislost s cirkadiálními rytmy. U RORγt+ ILC3 ve střevě byla zjištěna závislost na řízení suprachiasmatickými jádry v mozku, které reagují na intenzitu světla a jsou sídlem centrálních hodin organismu. Toto dále podporuje experiment, kdy byla vytvořena specifická delece ARNTL v ILC3 buňkách za pomoci RORc promotoru. Tato delece vyústila v narušení homeostázi a obranyschopnosti ve střevě, což potvrzuje roli cirkadiálních hodin organismu v kontrole RORγt. Zatímco ILC3 vykazují rozdílnou expresi cirkadiálních genů, není zatím objasněno jak centrální hodiny organismu ovlivňují RORγt+ ILC3 ve střevě.[20][21][22]

Regulace imunitní odpovědi

[editovat | editovat zdroj]

RORγt je nejvíce studovanou izoformou tohoto proteinu. Nejlépe je popsána jeho úloha v regulaci imunitního systému. Tento transkripční faktor je esenciální v procesu lymfoidní organogeneze, obzvláště pro lymfatické uzliny a Payerovy pláty. Neúčastní se však vývoje sleziny.[4][13][23]

RORγt také hraje důležitou úlohu v regulaci vývoje thymocytů. Během selekce thymocytů v brzlíku dochází k vystavení CD4+CD8+ thymocytů s T-buněčným receptorem (TCR) MHC molekulám, které vystavují peptidy. T lymfocyty, které adekvátně interagují s těmito MHC molekulami následně putují na periferii. Většina thymocytů (více než 90 %) však během svého vývoje v brzlíku hyne v důsledku navozené apoptózy, protože jsou buď příliš autoreaktivní, nebo naopak neinteragují s MHC komplexy produktivně. Tato apoptóza je uskutečněna prostřednictvím kortikosteroidových receptorů. RORγt, jehož exprese je silně vázána na thymus, hraje roli v regulaci této apoptózy thymocytů během pozitivní selekce. Tohoto možná dociluje inhibicí Fas ligandu (FasL) a interleukinu-2.[13][23][2]

Další důležitou rolí RORγt je indukce diferenciace thymocytů v prozánětlivé Th17 lymfocyty. CD4+ naivní T buňky jsou společným prekurzorem pro pomocné Th17 lymfocyty, a zároveň pro regulační Treg lymfocyty. Jejich společným indukujícím cytokinem je TGF-β. V závislosti na přítomnosti dalších cytokinů se z této CD4+ buňky stane Th17 nebo Treg lymfocyt. Pokud nedojde ke stimulaci dalšími cytokiny stane se z této buňky Treg. Na druhé straně, pokud je buňka stimulována prozánětlivými cytokiny jako jsou IL-6 nebo IL-21, dojde ke stimulaci STAT3 transkripčního faktoru, který dále indukuje expresi RORγt, což je transkripční faktor definující Th17 buněčnou linii.[24]

Navzdory jednoznačně prozánětlivé úloze RORγt v brzlíku, tato izoforma je exprimovaná i na některých subpopulacích regulačních lymfocytů v tlustém střevě, kde je indukována symbiotickou mikroflórou. Snížení aktivity tohoto genu obecně vede ke zvýšení hladiny cytokinů druhé skupiny a mohou zapříčinit, že je organismus více náchylný ke kolitidě způsobené oxazolonem.[25]

Onemocnění

[editovat | editovat zdroj]

RORγ je exprimován na některých subtypech rakovinných kmenových buněk (EpCAM+/MSI2+) v rakovině pankreatu. Poukazuje na silnou korelaci mezi stádiem tumoru a invazi rakovinných buněk do lymfatických uzlin.[26] Amplifikace RORC genu byla také popsána v jiných typech nádorových onemocnění, např. v rakovině plic, rakovině prsu nebo neuroendokrinní rakovině prostaty.[26]

V jednom z typů rakoviny prostaty (CRPC, castration-resistant prostate cancer) byl RORγ identifikován jako možný původce tohoto onemocnění. Nadměrná exprese receptoru pro androgen, stejně jako hyperaktivace tohoto receptoru, byla dlouhou dobu známá jako jedna z charakteristik CRPC. Nebyl však známý původce tohoto procesu. RORγ byl nadměrně exprimován a amplifikován v metastazujících tumorech, a zároveň bylo prokázáno, že stimuluje expresi receptoru pro androgen. RORγ rekrutuje jaderné koaktivátory a další faktory a tím stimuluje transkripci genu pro receptor androgenu. Antagonisté RORγ prokazatelně snížili expresi receptoru pro androgen, a zároveň potlačili růst tumorů v xenograft modelech rakoviny prostaty a zvýšili citlivost nádorů k enzalutamidu. Tato pozorování činí z RORγ potenciální cíl pro terapii.[27]

RORγ možná hraje roli ve vývoji jaterní fibrózy, kdy dochází ke zmnožení pojivové tkáně procesem epiteliálně-mezenchymální tranzice, zpravidla v důsledku zánětu. U pacientů trpících cirhózou jsou prokazatelně vyšší hodnoty tohoto transkripčního faktoru v postižené tkáni, což naznačuje úlohu RORγ ve vývoji tohoto onemocnění. Ve studii zaměřené na úlohu RORγ v tomto procesu byla pozorována zvýšená hladina tohoto transkripčního faktoru v hepatocytech stimulovaných TGF-β1. RORγ se váže na elementy v DNA specifické pro ROR v oblasti promotoru pro receptor vážící TGF-β1 a Smad2. Po umlčení RORγ došlo ke snížení exprese těchto molekul. Tato pozorování poukazují na roli RORγ ve vývoji těchto onemocnění a zároveň z něj dělají potenciální cíl budoucí terapie.[28]

Ligandy

[editovat | editovat zdroj]

Jaderné receptory z rodiny ROR nejsou ještě plně popsány, v současnosti jsou některé oxysteroly považovány za možné aktivátory těchto receptorů. Prekurzor cholesterolu desmosterol je možným kandidátem na endogenní ligand RORγ.[29]

Využití v terapii

[editovat | editovat zdroj]

RORγ receptor má velký terapeutický potenciál pro léčbu zánětlivých onemocnění. Řada antagonistů tohoto receptoru je v současnosti vyvíjena za těmito účely.[30]

Antagonisté tohoto receptoru mají také potenciál v použití léčby některých typů rakoviny. LYC-55716 je RORγ specifický antagonista, který je v současnosti ve fázi klinického testování pro léčbu pacientů s pevnými nádory.[31]

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ a b Hirose T, Smith RJ, Jetten AM. ROR gamma: the third member of ROR/RZR orphan receptor subfamily that is highly expressed in skeletal muscle. Biochemical and Biophysical Research Communications. December 1994, s. 1976–83. Dostupné online. DOI 10.1006/bbrc.1994.2902. PMID 7811290. 
  2. ↑ a b He YW, Deftos ML, Ojala EW, Bevan MJ. RORγt, a novel isoform of an orphan receptor, negatively regulates Fas ligand expression and IL-2 production in T cells. Immunity. December 1998, s. 797–806. DOI 10.1016/S1074-7613(00)80645-7. PMID 9881970. 
  3. ↑ a b c Villey I, de Chasseval R, de Villartay JP. RORgammaT, a thymus-specific isoform of the orphan nuclear receptor RORgamma / TOR, is up-regulated by signaling through the pre-T cell receptor and binds to the TEA promoter. European Journal of Immunology. December 1999, s. 4072–80. DOI 10.1002/(SICI)1521-4141(199912)29:12<4072::AID-IMMU4072>3.0.CO;2-E. PMID 10602018. 
  4. ↑ a b Eberl G, Littman DR. The role of the nuclear hormone receptor RORgammat in the development of lymph nodes and Peyer's patches. Immunological Reviews. October 2003, s. 81–90. DOI 10.1034/j.1600-065X.2003.00074.x. PMID 12969312. 
  5. ↑ Medvedev A, Chistokhina A, Hirose T, Jetten AM. Genomic structure and chromosomal mapping of the nuclear orphan receptor ROR gamma (RORC) gene. Genomics. November 1997, s. 93–102. Dostupné online. DOI 10.1006/geno.1997.4980. PMID 9403063. 
  6. ↑ Medvedev A, Yan ZH, Hirose T, Giguère V, Jetten AM. Cloning of a cDNA encoding the murine orphan receptor RZR/ROR gamma and characterization of its response element. Gene. November 1996, s. 199–206. DOI 10.1016/S0378-1119(96)00504-5. PMID 8973331. 
  7. ↑ Ortiz MA, Piedrafita FJ, Pfahl M, Maki R. TOR: a new orphan receptor expressed in the thymus that can modulate retinoid and thyroid hormone signals. Molecular Endocrinology. December 1995, s. 1679–91. DOI 10.1210/me.9.12.1679. PMID 8614404. 
  8. ↑ a b Huang Z, Xie H, Wang R, Sun Z. Retinoid-related orphan receptor gamma t is a potential therapeutic target for controlling inflammatory autoimmunity. Expert Opinion on Therapeutic Targets. June 2007, s. 737–43. DOI 10.1517/14728222.11.6.737. PMID 17504012. S2CID 42933457. 
  9. ↑ a b c Eberl G, Marmon S, Sunshine MJ, Rennert PD, Choi Y, Littman DR. An essential function for the nuclear receptor RORgamma(t) in the generation of fetal lymphoid tissue inducer cells. Nature Immunology. January 2004, s. 64–73. Dostupné online. DOI 10.1038/ni1022. PMID 14691482. S2CID 24160834. 
  10. ↑ Liu AC, Tran HG, Zhang EE, Priest AA, Welsh DK, Kay SA. Redundant function of REV-ERBalpha and beta and non-essential role for Bmal1 cycling in transcriptional regulation of intracellular circadian rhythms. Redakce Takahashi Joseph S. PLOS Genetics. February 2008, s. e1000023. DOI 10.1371/journal.pgen.1000023. PMID 18454201. 
  11. ↑ a b Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N. Differential control of Bmal1 circadian transcription by REV-ERB and ROR nuclear receptors. Journal of Biological Rhythms. October 2005, s. 391–403. DOI 10.1177/0748730405277232. PMID 16267379. S2CID 33279857. 
  12. ↑ Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U. The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator. Cell. July 2002, s. 251–60. DOI 10.1016/S0092-8674(02)00825-5. PMID 12150932. S2CID 15224136. 
  13. ↑ a b c Sun Z, Unutmaz D, Zou YR, Sunshine MJ, Pierani A, Brenner-Morton S, Mebius RE, Littman DR. Requirement for RORgamma in thymocyte survival and lymphoid organ development. Science. June 2000, s. 2369–73. DOI 10.1126/science.288.5475.2369. PMID 10875923. Bibcode 2000Sci...288.2369S. 
  14. ↑ Eberl G, Littman DR. Thymic origin of intestinal alphabeta T cells revealed by fate mapping of RORgammat+ cells. Science. July 2004, s. 248–51. DOI 10.1126/science.1096472. PMID 15247480. S2CID 85035657. Bibcode 2004Sci...305..248E. 
  15. ↑ SAWA, Shinichiro; CHERRIER, Marie; LOCHNER, Matthias; SATOH-TAKAYAMA, Naoko; FEHLING, Hans Jörg; LANGA, Francina; DI SANTO, James P. Lineage relationship analysis of RORgammat+ innate lymphoid cells. Science. 29 October 2010, s. 665–669. ISSN 1095-9203. DOI 10.1126/science.1194597. PMID 20929731. S2CID 206528599. Bibcode 2010Sci...330..665S. 
  16. ↑ Merck and Lycera to Develop Oral Autoimmune Disease Drugs Targeting Th17 Cells. www.genengnews.com. Mar 2011. Dostupné online. 
  17. ↑ Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H, Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ, Laudet V. International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors. Pharmacological Reviews. December 2006, s. 798–836. DOI 10.1124/pr.58.4.10. PMID 17132856. S2CID 2619263. 
  18. ↑ Akashi M, Takumi T. The orphan nuclear receptor RORalpha regulates circadian transcription of the mammalian core-clock Bmal1. Nature Structural & Molecular Biology. May 2005, s. 441–8. DOI 10.1038/nsmb925. PMID 15821743. S2CID 20040952. 
  19. ↑ Gréchez-Cassiau A, Rayet B, Guillaumond F, Teboul M, Delaunay F. The circadian clock component BMAL1 is a critical regulator of p21WAF1/CIP1 expression and hepatocyte proliferation. The Journal of Biological Chemistry. February 2008, s. 4535–42. DOI 10.1074/jbc.M705576200. PMID 18086663. 
  20. ↑ GODINHO-SILVA, Cristina; DOMINGUES, Rita G.; RENDAS, Miguel; RAPOSO, Bruno; RIBEIRO, Hélder; DA SILVA, Joaquim Alves; VIEIRA, Ana. Light-entrained and brain-tuned circadian circuits regulate ILC3s and gut homeostasis. Nature. NaN, s. 254–258. ISSN 1476-4687. DOI 10.1038/s41586-019-1579-3. PMID 31534216. Bibcode 2019Natur.574..254G. 
  21. ↑ TENG, F; GOC, J; ZHOU, L; CHU, C; SHAH, MA; EBERL, G; SONNENBERG, GF. A circadian clock is essential for homeostasis of group 3 innate lymphoid cells in the gut.. Science Immunology. 4 October 2019, s. eaax1215. DOI 10.1126/sciimmunol.aax1215. PMID 31586011. 
  22. ↑ WANG, Q; ROBINETTE, ML; BILLON, C; COLLINS, PL; BANDO, JK; FACHI, JL; SÉCCA, C. Circadian rhythm-dependent and circadian rhythm-independent impacts of the molecular clock on type 3 innate lymphoid cells.. Science Immunology. 4 October 2019, s. eaay7501. DOI 10.1126/sciimmunol.aay7501. PMID 31586012. 
  23. ↑ a b Kurebayashi S, Ueda E, Sakaue M, Patel DD, Medvedev A, Zhang F, Jetten AM. Retinoid-related orphan receptor gamma (RORgamma) is essential for lymphoid organogenesis and controls apoptosis during thymopoiesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. August 2000, s. 10132–7. DOI 10.1073/pnas.97.18.10132. PMID 10963675. Bibcode 2000PNAS...9710132K. 
  24. ↑ Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell. Sep 2006, s. 1121–33. DOI 10.1016/j.cell.2006.07.035. PMID 16990136. S2CID 9034013. 
  25. ↑ Hegazy AN, Powrie F. MICROBIOME. Microbiota RORgulates intestinal suppressor T cells. Science. 2015, s. 929–30. DOI 10.1126/science.aad0865. PMID 26315421. S2CID 34308646. 
  26. ↑ a b LYTLE, Nikki K.; FERGUSON, L. Paige; RAJBHANDARI, Nirakar; GILROY, Kathryn; FOX, Raymond G.; DESHPANDE, Anagha; SCHÜRCH, Christian M. A Multiscale Map of the Stem Cell State in Pancreatic Adenocarcinoma. Cell. April 2019, s. 572–586.e22. DOI 10.1016/j.cell.2019.03.010. PMID 30955884. 
  27. ↑ WANG, Junjian; ZOU, June X.; XUE, Xiaoqian. Corrigendum: ROR-γ drives androgen receptor expression and represents a therapeutic target in castration-resistant prostate cancer. Nature Medicine. 06 07, 2016, roč. 22, čís. 6, s. 692. PMID: 27270780. Dostupné online [cit. 2021-02-14]. ISSN 1546-170X. DOI 10.1038/nm0616-692b. PMID 27270780. 
  28. ↑ KIM, Sung Min; CHOI, Jung Eun; HUR, Wonhee. RAR-Related Orphan Receptor Gamma (ROR-γ) Mediates Epithelial-Mesenchymal Transition Of Hepatocytes During Hepatic Fibrosis. Journal of Cellular Biochemistry. 08 2017, roč. 118, čís. 8, s. 2026–2036. PMID: 27791279 PMCID: PMC5488206. Dostupné online [cit. 2021-02-14]. ISSN 1097-4644. DOI 10.1002/jcb.25776. PMID 27791279. 
  29. ↑ Hu X, Wang Y, Hao LY, Liu X, Lesch CA, Sanchez BM, Wendling JM, Morgan RW, Aicher TD, Carter LL, Toogood PL, Glick GD. Sterol metabolism controls T(H)17 differentiation by generating endogenous RORγ agonists. Nature Chemical Biology. 2015, s. 141–7. DOI 10.1038/nchembio.1714. PMID 25558972. 
  30. ↑ Fauber BP, Magnuson S. Modulators of the nuclear receptor retinoic acid receptor-related orphan receptor-γ (RORγ or RORc). Journal of Medicinal Chemistry. 2014, s. 5871–92. DOI 10.1021/jm401901d. PMID 24502334. 
  31. ↑ LYC-55716 (RORγ Agonist)Investigational Compound. Lycera [online]. [cit. 2021-02-14]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2020-10-23. (anglicky) 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=RORγ&oldid=22752313“