Přeskočit na obsah

Interleukin 22

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Interleukin-22 (IL-22) je protein, který je u lidí kódovaný genem IL22 lokalizovaným na chromozomu 12q15.[1] Jedná se o cytokin délkou 146 aminokyselin, který je produkován různými typy imunitních buněk a je schopen regulace buněk neimunitních.[2] IL-22 se váže na receptor IL-22R, který se skládá ze dvou částí - IL-22R1 a IL-10R2, přičemž navázání na jednu část vyvolává strukturní změny, a tím povoluje navázání druhé pro tvorbu aktivního komplexu.[3] Podjednotka IL-22R1 je výlučně exprimována v nekrvetvorných orgánech, jimiž jsou například kůže, střeva, slinivka břišní, játra, ledviny.[4] To vysvětluje, proč regulační funkce IL-22 je primárně cílená na neimunitní tkáně. IL-22 může být produkován všemi typy lymfocytů, zejména pomocnými Th17, Th22 a přirozenými lymfoidními buňkami typu 3.[3]

Struktura

[editovat | editovat zdroj]

IL-22 strukturně patří do rodiny cytokinů IL-10 spolu s IL-10 (mají 22% homologii [5]), subrodinou IL-20 (IL-19, IL-20, IL-24, IL-26) a taky vzdáleně příbuznými interferony typu III (IL-28A, IL-28B, IL-29, které jsou taky známé jako IFN-λ2, IFN-λ3 a IFN-λ1).[3] Funguje jako monomer. Je schopen se vázat nejen na heterodimer receptoru (IL-22R1 a IL-10R2), ale taky na rozpustný homolog receptoru IL-22-BP (IL22-RA2), který neutralizuje jeho aktivitu a je jeho přirozeným inhibitorem.[6] Je produkován eosinofily, dendritickými buňkami a pomocnými T lymfocyty.[3]

IL-22 se skládá z šesti alfa helixů (A-F) a malého N-terminálního helixu a ve finální aktivní struktuře jsou poskládány antiparalelně. [7]

Funkce

[editovat | editovat zdroj]

Interleukin 22 je produkován populací imunitních buněk v místě zánětu. Produkují ho třídy αβ T lymfocytů Th1, Th17 a Th22, dále buňky NKT, ILC3, neutrofily a makrofágy.[8][9][10] IL-22 působí na buňky nehematopoetického původu, a to stromální a epiteliální.[2] Stimuluje přežití buňky, proliferaci a produkci antimikrobiálních mediátorů jako S100, Reg3β, Reg3γ a defenzinů.[11] IL-22 napomáhá vrozené imunitě zvýšením mobility buněk, produkci hlenu na površích a dalších cytokinů.[12] IL-22 se tedy účastní jak hojení rány tak obrany před mikroby.[13] Dysregulace IL-22 se podílí na patogenezi autoimunitních onemocnění jako systémový lupus erythematodes (snížená úroveň v séru a plazmě krve pacientů, je možná závislost mezi tím, zda pacient dostává dlouhodobě glukokortikoidy, a počtem Th22-produkujících pomocných T buněk. Přesná role v patogenezi není známá), revmatoidní artritida (zvýšená úroveň u pacientů, méně závazný průběh onemocnění v případě myšího modelu IL-22 knock-out) a psoriáza (v případe IL-22 KO myšího modelu byl pozorován menší zánět, indukovaná exprese IL-22 vedla k horšímu průběhu onemocnění ve srovnání s kontrolou).[14]

Cílová tkáň

[editovat | editovat zdroj]

Cílem tohoto cytokinu jsou buňky nehematopoetického původu, a to stromální a epiteliální lokalizované v následujících tkáních a orgánech: játra, plíce, kůže, thymus, pankreas, slezina, gastrointestinální trakt, srdce, prsa, oči, synoviální tkáň a tuková tkáň.[2]

Signalizace

[editovat | editovat zdroj]

Důležitou roli pro spuštění produkce IL-22 hrají transkripční faktory Rorgt (hlavní faktor diferenciace Th17 buněk) a AhR (neboli aryl hydrocarbon receptor)[15][16], zatímco Tbet (hlavní faktor diferenciace pomocných buněk Th1) je spíš negativním regulátorem.[16] AhR je cytoplasmatickým transkripčním faktorem, který se aktivuje po navázání ligandu, jimiž mohou být malé xenobiotecké a přírodní molekuly[3], které spouští jeho aktivaci a relokalizaci do jádra buňky, kde je schopen regulovat transkripci genů.[15] AhR je nejen esenciální pro produkci IL-22 buňkami Th17, Th22, ILC3 a γΔT buňkami[3], ale je taky schopný pomocí produkci IL-22 potlačovat zánět a spouštět regeneraci epitelu v případě idiopatických střevních zánětů.[15] Jsou studia prokazující, že AhR hraje centrální roli v propojení několika signalizačních drah, vedoucích ve finale k IL-22 produkci, a to například signalizaci přes Notch (způsobuje produkci ligandů AhR v T buňkách) a přes Prostaglandin-E2 ( po navázání na své receptory aktivuji AhR).[3]

Heterodimerní receptor IL-22 primárně váže IL-22 pomocí IL-22R1 podjednotky, která následně asociuje s podjednotkou IL-10R2, což vede ke spuštění signalizace do buňky. Komplex receptoru a ligandu je následně asociován s kinázami JAK a TYK2, které jsou po aktivaci fosforylované a aktivované.[17] Díky tomu jsou schopné dal fosforylovat cílové molekuly, což ve finále vede k aktivaci faktoru STAT3, který se přemísťuje do jádra a začíná regulaci genové exprese.[17] Následně je spuštěno několik důležitých signálních molekul, jimiž jsou například MAPK, p38, JNK, PI3K, ERK, které zajišťují signální a aktivační funkci IL-22, některé z nich ale nejsou spuštěné přes STAT3 signalizaci.[17][18] Dodatečně je v menší míře zvýšená exprese faktorů STAT1 a STAT5 po vystavení buněk prozánětlivému IFNγ.[4] Na rozdíl od IL-10, jehož signalizační funkce je taky plněna přes faktor STAT3 a fosforylaci tyrosinu, unikátním rysem IL-22 je fosforylace serinu v STAT3 pomocí machanismů nezávislých na MAPK kináze. Daná charakteristika odlišuje IL-10 a IL-22 signalizací.[18]

Inhibice STAT3 faktoru vede k poklesu exprese genů, které jsou spojené s programovanou buněčnou smrtí (apoptózou), proliferací buněk a hojením ran.[13] IL-22-asociovaná signalizace vede k inhibici diferenciace cílových buněk a ke zvýšení jejich proliferace, a tím k udržování integrity epiteliálních tkání a ke zrychlení jejich hojení.

Regulace produkce

[editovat | editovat zdroj]

Produkce IL-22 je stimulována cytokinem IL-23.[19] Zdrojem cytokinu IL-23 jsou dendritické buňky, u kterých byla tato produkce indukována vazbou ligandu a signalizací přes Toll-like receptory.[20]Syntéza IL-23 může být navíc zvýšena signalizací přes Dectin-1 a NOD2.[20] Exprese IL-23 často spolu s transkripčním faktorem RORγt je pro IL-22 produkující buňky typická.[21] Produkce IL-22 může být navíc indukována také IL-1β[22] a IL-18[23], jenž je schopen kooperovat s IL-15, faktorem nutným pro diferenciaci a množení ILC3 a napomáhá jejich produkci IL-22[23]. Kombinace IL-18 a IL-22 přispívá k imunitní odpovědi ve střevech vůči několika infekčním agens, jimiž jsou například Toxoplasma gondii, Citrobacter rodentium[24], Rotavirus[25]. IL-36γ stimuluje konvenční dendritické buňky k produkci IL-23, který následně spouští produkci IL-22, antimikrobiálních peptidů a zároveň faktorů napomáhajících hojení ran[26]. Naopak za inhibici signalizace IL-22 je zodpovědný rozpustný IL-22 vazebný protein, který váže IL-22 a znemožňuje vazbu na receptor[27][2].

Role ve vývoji rakoviny

[editovat | editovat zdroj]

Navzdory tomu, že IL-22 v případě infekčních onemocnění je schopen podpořit obranu organismu stimulací produkce antimikrobiálních peptidů a prozánětlivých cytokinů, a taky údržbou integrity epitelů [28], jeho role ve vývoji rakoviny je předmětem aktivního probíhajícího výzkumu. Funkce podpory hojení tkání může hrát negativní roli v případě rakoviny a podporovat růst a množení rakovinných buněk. Zvýšená úroveň IL-22 v některých typech rakoviny je spojena s horší prognózu, a to v případě kožních, hepatocelulárních, pankreatických karcinomů, rakoviny děložního čípku, rakoviny epitelu vaječníků a rakoviny prsů [29]. Nicméně přesná role a mechanismus vlivu IL-22 nejsou úplně vyjasněné kvůli omezenému počtu výzkumů v dané oblasti.

Reference

[editovat | editovat zdroj]
  1. ↑ DUMOUTIER, L; VAN ROOST, E; AMEYE, G. IL-TIF/IL-22: genomic organization and mapping of the human and mouse genes. Genes & Immunity. 2000-12, roč. 1, čís. 8, s. 488–494. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1466-4879. DOI 10.1038/sj.gene.6363716. (anglicky) 
  2. ↑ a b c d DUDAKOV, Jarrod A.; HANASH, Alan M.; VAN DEN BRINK, Marcel R.M. Interleukin-22: Immunobiology and Pathology. Annual Review of Immunology. 2015-03-21, roč. 33, čís. 1, s. 747–785. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev-immunol-032414-112123. (anglicky)  Archivováno 30. 6. 2019 na Wayback Machine.
  3. ↑ a b c d e f g OUYANG, Wenjun; O’GARRA, Anne. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation. Immunity. 2019-04, roč. 50, čís. 4, s. 871–891. Dostupné online [cit. 2024-04-12]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2019.03.020. 
  4. ↑ a b WOLK, Kerstin; KUNZ, Stefanie; WITTE, Ellen. IL-22 Increases the Innate Immunity of Tissues. Immunity. 2004-08, roč. 21, čís. 2, s. 241–254. Dostupné online [cit. 2024-04-12]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2004.07.007. 
  5. ↑ DUMOUTIER, Laure; LOUAHED, Jamila; RENAULD, Jean-Christophe. Cloning and Characterization of IL-10-Related T Cell-Derived Inducible Factor (IL-TIF), a Novel Cytokine Structurally Related to IL-10 and Inducible by IL-9. The Journal of Immunology. 2000-02-15, roč. 164, čís. 4, s. 1814–1819. Dostupné online [cit. 2024-04-22]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.164.4.1814. (anglicky) 
  6. ↑ KOTENKO, Sergei V.; IZOTOVA, Lara S.; MIROCHNITCHENKO, Olga V. Identification, Cloning, and Characterization of a Novel Soluble Receptor That Binds IL-22 and Neutralizes Its Activity. The Journal of Immunology. 2001-06-15, roč. 166, čís. 12, s. 7096–7103. Dostupné online [cit. 2024-04-12]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.166.12.7096. (anglicky) 
  7. ↑ POLIKARPOV, Igor; OGATA, Craig; RENAULD, Jean-Christophe. Crystal Structure of Recombinant Human Interleukin-22. Structure. 2002-08-01, roč. 10, čís. 8, s. 1051–1062. PMID 12176383. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0969-2126. DOI 10.1016/S0969-2126(02)00797-9. PMID 12176383. (English) 
  8. ↑ DUHEN, Thomas; GEIGER, Rebekka; JARROSSAY, David. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells. Nature Immunology. 2009-8, roč. 10, čís. 8, s. 857–863. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni.1767. (anglicky) 
  9. ↑ VELDHOEN, Marc; STOCKINGER, Brigitta; CUA, Daniel J. Interleukin-17-Producing γδ T Cells Selectively Expand in Response to Pathogen Products and Environmental Signals. Immunity. 2009-08-21, roč. 31, čís. 2, s. 321–330. PMID 19682928. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2009.06.020. PMID 19682928. (English) 
  10. ↑ SPITS, Hergen; ARTIS, David; COLONNA, Marco. Innate lymphoid cells — a proposal for uniform nomenclature. Nature Reviews Immunology. 2013-2, roč. 13, čís. 2, s. 145–149. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri3365. (anglicky) 
  11. ↑ SANOS, Stephanie L.; VONARBOURG, Cedric; MORTHA, Arthur. Control of epithelial cell function by interleukin-22-producing RORγt+ innate lymphoid cells: IL-22-producing RORγt+ ILCs. Immunology. 2011-4, roč. 132, čís. 4, s. 453–465. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. DOI 10.1111/j.1365-2567.2011.03410.x. (anglicky) 
  12. ↑ WOLK, Kerstin; WITTE, Ellen; WALLACE, Elizabeth. IL‐22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular differentiation, and mobility in keratinocytes: a potential role in psoriasis. European Journal of Immunology. 2006-05, roč. 36, čís. 5, s. 1309–1323. Dostupné online [cit. 2024-04-15]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/eji.200535503. (anglicky) 
  13. ↑ a b PICKERT, Geethanjali; NEUFERT, Clemens; LEPPKES, Moritz. STAT3 links IL-22 signaling in intestinal epithelial cells to mucosal wound healing. The Journal of Experimental Medicine. 2009-07-06, roč. 206, čís. 7, s. 1465–1472. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.20082683. (anglicky) 
  14. ↑ PAN, Hai-Feng; LI, Xiang-Pei; ZHENG, Song Guo. Emerging role of interleukin-22 in autoimmune diseases. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2013-02-01, roč. 24, čís. 1, s. 51–57. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1359-6101. DOI 10.1016/j.cytogfr.2012.07.002. 
  15. ↑ a b c MONTELEONE, Ivan; RIZZO, Angelamaria; SARRA, Massimiliano. Aryl Hydrocarbon Receptor-Induced Signals Up-regulate IL-22 Production and Inhibit Inflammation in the Gastrointestinal Tract. Gastroenterology. 2011-07, roč. 141, čís. 1, s. 237–248.e1. Dostupné online [cit. 2024-04-16]. ISSN 0016-5085. DOI 10.1053/j.gastro.2011.04.007. 
  16. ↑ a b PLANK, Maximilian W.; KAIKO, Gerard E.; MALTBY, Steven. Th22 Cells Form a Distinct Th Lineage from Th17 Cells In Vitro with Unique Transcriptional Properties and Tbet-Dependent Th1 Plasticity. The Journal of Immunology. 2017-03-01, roč. 198, čís. 5, s. 2182–2190. Dostupné online [cit. 2024-04-22]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.1601480. PMID 28100680. (anglicky) 
  17. ↑ a b c ARSHAD, Tanzeela; MANSUR, Fizzah; PALEK, Richard. A Double Edged Sword Role of Interleukin-22 in Wound Healing and Tissue Regeneration. Frontiers in Immunology. 2020, roč. 11. Dostupné online [cit. 2024-04-22]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2020.02148. PMID 33042126. 
  18. ↑ a b LEJEUNE, Diane; DUMOUTIER, Laure; CONSTANTINESCU, Stefan. Interleukin-22 (IL-22) Activates the JAK/STAT, ERK, JNK, and p38 MAP Kinase Pathways in a Rat Hepatoma Cell Line: PATHWAYS THAT ARE SHARED WITH AND DISTINCT FROM IL-10. Journal of Biological Chemistry. 2002-09-13, roč. 277, čís. 37, s. 33676–33682. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M204204200. (anglicky) 
  19. ↑ AUJLA, Shean J; CHAN, Yvonne R; ZHENG, Mingquan. IL-22 mediates mucosal host defense against Gram-negative bacterial pneumonia. Nature Medicine. 2008-3, roč. 14, čís. 3, s. 275–281. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1078-8956. DOI 10.1038/nm1710. (anglicky) 
  20. ↑ a b GEROSA, Franca; BALDANI-GUERRA, Barbara; LYAKH, Lyudmila A. Differential regulation of interleukin 12 and interleukin 23 production in human dendritic cells. The Journal of Experimental Medicine. 2008-06-09, roč. 205, čís. 6, s. 1447–1461. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.20071450. (anglicky) 
  21. ↑ LITTMAN, Dan R.; CUA, Daniel J.; LAFAILLE, Juan J. The Orphan Nuclear Receptor RORγt Directs the Differentiation Program of Proinflammatory IL-17+ T Helper Cells. Cell. 2006-09-22, roč. 126, čís. 6, s. 1121–1133. PMID 16990136. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 0092-8674. DOI 10.1016/j.cell.2006.07.035. PMID 16990136. (English) 
  22. ↑ SUTTON, Caroline E.; LALOR, Stephen J.; SWEENEY, Cheryl M. Interleukin-1 and IL-23 Induce Innate IL-17 Production from γδ T Cells, Amplifying Th17 Responses and Autoimmunity. Immunity. 2009-8, roč. 31, čís. 2, s. 331–341. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. DOI 10.1016/j.immuni.2009.08.001. (anglicky) 
  23. ↑ a b VICTOR, Aaron R.; NALIN, Ansel P.; DONG, Wenjuan. IL-18 Drives ILC3 Proliferation and Promotes IL-22 Production via NF-κB. The Journal of Immunology. 2017-10-01, roč. 199, čís. 7, s. 2333–2342. Dostupné online [cit. 2024-04-15]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.1601554. PMID 28842466. (anglicky) 
  24. ↑ MUÑOZ, Melba; EIDENSCHENK, Celine; OTA, Naruhisa. Interleukin-22 Induces Interleukin-18 Expression from Epithelial Cells during Intestinal Infection. Immunity. 2015-02, roč. 42, čís. 2, s. 321–331. Dostupné online [cit. 2024-04-15]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2015.01.011. 
  25. ↑ ZHANG, Benyue; CHASSAING, Benoit; SHI, Zhenda. Prevention and cure of rotavirus infection via TLR5/NLRC4–mediated production of IL-22 and IL-18. Science. 2014-11-14, roč. 346, čís. 6211, s. 861–865. Dostupné online [cit. 2024-04-15]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.1256999. PMID 25395539. (anglicky) 
  26. ↑ NGO, Vu L.; ABO, Hirohito; MAXIM, Estera. A cytokine network involving IL-36γ, IL-23, and IL-22 promotes antimicrobial defense and recovery from intestinal barrier damage. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018-05-29, roč. 115, čís. 22. Dostupné online [cit. 2024-04-15]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1718902115. PMID 29760082. (anglicky) 
  27. ↑ MOURA, Patricia Ribeiro de; WATANABE, Leandra; BLEICHER, Lucas. Crystal structure of a soluble decoy receptor IL-22BP bound to interleukin-22. FEBS Letters. 2009, roč. 583, čís. 7, s. 1072–1077. Dostupné online [cit. 2019-06-30]. ISSN 1873-3468. DOI 10.1016/j.febslet.2009.03.006. (anglicky)  Archivováno 13. 6. 2020 na Wayback Machine.
  28. ↑ ZHANG, Kunyu; CHEN, Lei; ZHU, Chenyu. Current Knowledge of Th22 Cell and IL-22 Functions in Infectious Diseases. Pathogens. 2023-01-23, roč. 12, čís. 2, s. 176. Dostupné online [cit. 2024-04-23]. ISSN 2076-0817. DOI 10.3390/pathogens12020176. PMID 36839448. (anglicky) 
  29. ↑ WANG, Zhi-Ning; XU, Tao; LIU, Kang-Sheng. Research progress on Th22 cells and related cytokines in tumors: current status and future perspectives. American Journal of Cancer Research. 2023, roč. 13, čís. 8, s. 3315–3323. PMID: 37693133 PMCID: PMC10492103. Dostupné online [cit. 2024-04-23]. ISSN 2156-6976. PMID 37693133. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Interleukin_22&oldid=23995755“