Faktor II

Protrombin (faktor II) je plazmatický glykoprotein. Jeho aktivní forma se označuje jako trombin (faktor IIa), který má velký význam v procesu hemokoagulace. Trombin patří mezi serinové proteázy (EC 3.4.21.5) a přeměňuje rozpustný fibrinogen na nerozpustná fibrinová vlákna. Také katalyzuje řadu reakcí souvisejících s koagulací. ^[1]

Koncentrace protrombinu v plazmě je přibližně 303 ± 40 U/ml (0,153 ± 0,02 mg/ml) a jeho poločas je asi 2,8 ± 0,5 dne. ^[2]

Genetika

Gen protrombinu se nachází na jedenáctém chromozómu (11p11-q12), má 14 exonů a délku 21 kb.

Fyziologie

Syntéza protrombinu

Protrombin je syntetizován v játrech (jeho molekulová hmotnost je přibližně 72 kDa) a je posttranslačně modifikován při reakci s vitamínem K, během které se zbytky kyseliny glutamové na protrombinu převádí na gamma-karboxyglutamovou kyselinu (Gla). Za přítomnosti vápenatých iontů se Gla zbytky účastní vazby trombinu na membránové fosfolipidy. Deficit vitamínu K nebo podání antikoagulancií (např. warfarin) inhibuje syntézu zbytků gamma-karboxyglutamové kyseliny, a tak zpomaluje aktivaci koagulační kaskády. ^[3]

Aktivace

Trombin vzniká enzymatickým štěpením polypetidového řetězce protrombinu působením komplexu protrombináza. Komplex je složen z aktivovaného faktoru X (FXa), faktoru V (FVa), který výrazně zesiluje účinek FXa, dále z membránových fosfolipidů a vápenatých iontů. Při aktivaci komplexem protrombinázy se protrombin štěpí na dvou místech. Z N-konce se odděluje F 1.2 aktivační peptid a zbylá část (fragmenty A a B spojené disulfidovou vazbou) je vlastní trombin. Trombin je tedy hetero dimer složený z řetězce A (s molekulovou hmotností 6 kDa) a řetězce B (31 kDa). ^[4]

U dětí se koncentrace protrombinu a trombinu v plazmě od narození postupně vyvíjí a v 6 měsících se už blíží hodnotám koncentrací u dospělých. ^[5]

Účinky trombinu

Trombin přeměňuje fibrinogen na aktivní formu, která polymeruje za vzniku fibrinu. Trombin také aktivuje faktor XI, faktor V, a faktor VIII. Tato pozitivní zpětná vazba urychluje produkci trombinu.

Faktor XIII je také aktivován trombinem. Faktor XIIIa je transglutamináza, která katalyzuje tvorbu kovalentních vazeb mezi zbytky lyzinu a glutaminu ve fibrinu. Kovalentní vazby zvyšují stabilitu fibrinové sraženiny.

Kromě aktivity v koagulační kaskádě, se trombin také účastní aktivace trombocytů – prostřednictvím proteázami-aktivovaných receptorů na trombocytech. ^[6]

Negativní zpětná vazba

Uplatňuje se při ní trombomodulin – integrální membránový protein exprimovaný na endoteliálních buňkách. Trombin navázaný na trombomodulin výrazně aktivuje protein C – inhibitor koagulační kaskády. Aktivovaný protein C poté inaktivuje faktory Va a VIIIa (ke své funkci potřebuje protein S jako kofaktor, membránové fosfolipidy a vápenaté ionty). ^[7]

Onemocnění

Byla popsána různá vzácná onemocnění související s protrombinem (např. hypoprotrombinémie). Anti-trombinové protilátky u autoimunitních onemocnění mohou být faktorem pro vznik lupus antikoagulans (také známý jako antifosfolipidový syndrom). Hyperprotrombinémie, spojená se zvýšeným rizikem žilní trombózy, může být způsobena mutací 20210a. ^[8]

Trombin, jako významný vasokonstriktor a mitogen, se významně uplatňuje při vzniku vazospasmů následně po subarachnoidálním krvácení. Krev z prasklého mozkového aneurysma se sráží poblíž mozkové tepny za vzniku trombinu. Ten indukuje prudké a dlouhodobé zúžení krevní cévy, které může vést až k mozkové ischemii.

Biotechnologie

Trombin je často využíván pro jeho výraznou proteolytickou specifitu. Štěpí polypeptidový řetězec (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) mezi zbytky aminokyselin Arginin a Glycin. Tento řetězec se často vkládá jako spojovací oblast do rekombinantních fúzních proteinů a po štěpení trombinem se získá požadovaný protein.

Terapeutické užití

Koncentrát protrombinového komplexu a plazma z plné krve jsou přípravky s vysokým obsahem koagulačních faktorů, které se používají k úpravě deficitu protrombinu. Mezi indikace k podání patří např. nezvladatelné krvácení způsobené warfarinem.

Řízení účinku trombinu je mechanismus působení většiny dnešních antikoagulancií. Warfarin a podobná léčiva inhibují karboxylaci závislou na vitamínu K u několika koagulačních faktorů, včetně protrombinu. Heparin zvyšuje afinitu antitrombinu k trombinu (i k faktoru Xa). Novou skupinou léčiv jsou přímé inhibitory trombinu, které přímo inhibují jeho aktivní centrum.

Historie

Po objevu fibrinogenu a fibrinu, vyslovil lékař Alexander Schmidt v roce 1872 hypotézu o existenci enzymu, který převádí fibrinogen na fibrin ^[9]. Přítomnost protrombinu poprvé stanovil Cornelius Pekelharing (Univerzita v Utrechtu) v roce 1890.

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Factor II na anglické Wikipedii.

↑ Bode W. Structure and interaction modes of thrombin. Blood Cells Mol. Dis. 2007, roč. 36, čís. 2, s. 122–30. DOI 10.1016/j.bcmd.2005.12.027. PMID 16480903.
↑ S. S. Shapiro and J. Martinfz. Human prothrombin metabolism in normal man and in hypocoagulable subjects. J Clin Invest.. 1969, roč. 48, čís. 7, s. 1292–1298. DOI 10.1172/JCI106095.
↑ Matýšková, M., Zavřelová, J., Hrachovinová, I. Hematologie pro zdravotní laboranty 2. díl, Krevní srážení. 1. vyd. Brno: IDV PZ 1999, 1999. 203 s. ISBN 80-7013-278-7.
↑ http://www.haemtech.com/Enzymes/Thrombin.htm
↑ Andrew M, Paes B et al. Development of the human coagulation system in the full-term infant. Blood. 1987, roč. 70, čís. 1, s. 165-172. PMID 3593964.
↑ De Cristofaro R, De Candia E. Thrombin domains: structure, function and interaction with platelet receptors. J. Thromb. Thrombolysis. 2004, roč. 15, čís. 3, s. 151–63. DOI 10.1023/B:THRO.0000011370.80989.7b. PMID 14739624.
↑ CT Esmon, NL Esmon and KW Harris. Complex formation between thrombin and thrombomodulin inhibits both thrombin-catalyzed fibrin formation and factor V activation.. J. Biol. Chem.. 7. 1982, roč. 257, čís. 14, s. 7944-7947. PMID 6282863.
↑ SR Poort, FR Rosendaal, PH Reitsma and RM Bertina. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 11. 1996, roč. 88, čís. 10, s. 3698-3703.
↑ Schmidt A. Neue Untersuchungen ueber die Fasserstoffesgerinnung. Pflüger's Archiv für die gesamte Physiologie. 1872, roč. 6, s. 413–538. DOI 10.1007/BF01612263.

Externí odkazy

Obrázky, zvuky či videa k tématu Faktor II na Wikimedia Commons

[pmid16480903-1] Bode W. Structure and interaction modes of thrombin. Blood Cells Mol. Dis. 2007, roč. 36, čís. 2, s. 122–30. DOI 10.1016/j.bcmd.2005.12.027. PMID 16480903.

[2] S. S. Shapiro and J. Martinfz. Human prothrombin metabolism in normal man and in hypocoagulable subjects. J Clin Invest.. 1969, roč. 48, čís. 7, s. 1292–1298. DOI 10.1172/JCI106095.

[isbn80-7013-278-7-3] Matýšková, M., Zavřelová, J., Hrachovinová, I. Hematologie pro zdravotní laboranty 2. díl, Krevní srážení. 1. vyd. Brno: IDV PZ 1999, 1999. 203 s. ISBN 80-7013-278-7.

[4] ttp://www.haemtech.com/Enzymes/Thrombin.htm

[5] Andrew M, Paes B et al. Development of the human coagulation system in the full-term infant. Blood. 1987, roč. 70, čís. 1, s. 165-172. PMID 3593964.

[pmid14739624-6] De Cristofaro R, De Candia E. Thrombin domains: structure, function and interaction with platelet receptors. J. Thromb. Thrombolysis. 2004, roč. 15, čís. 3, s. 151–63. DOI 10.1023/B:THRO.0000011370.80989.7b. PMID 14739624.

[pmid6282863-7] CT Esmon, NL Esmon and KW Harris. Complex formation between thrombin and thrombomodulin inhibits both thrombin-catalyzed fibrin formation and factor V activation.. J. Biol. Chem.. 7. 1982, roč. 257, čís. 14, s. 7944-7947. PMID 6282863.

[8] SR Poort, FR Rosendaal, PH Reitsma and RM Bertina. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 11. 1996, roč. 88, čís. 10, s. 3698-3703.

[9] Schmidt A. Neue Untersuchungen ueber die Fasserstoffesgerinnung. Pflüger's Archiv für die gesamte Physiologie. 1872, roč. 6, s. 413–538. DOI 10.1007/BF01612263.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]